Хромосома 9 Болезни

На хромосоме 9 лежит хорошо известный ген — ген груп­пы крови. Задолго до того как появился генетический фин­герпринт, в криминалистике широко использовалось опре­деление группы крови. Если на месте преступления были пятна крови, то с помощью сравнительного анализа можно было установить, совпадает ли группа крови пятен с груп­пой подозреваемого. Если группы были разными, с челове­ка снималось подозрение, если одинаковые — это ничего не доказывало, так как вероятность случайного совпадения очень высока. Поскольку судьи и присяжные никогда не были сильны в науке, на неопределенности данных о груп­пе крови можно было сыграть как в сторону защиты, так и в сторону обвинения. В 1946 году суд Калифорнии признал Чарли Чаплина отцом нескольких незаконнорожденных детей, несмотря на полное несоответствие их групп кро­ви, оправдываясь тем, что эти данные ненадежны. В наши дни определение группы крови в криминалистике уходит в прошлое, уступая место более совершенному методу уста­новления идентичности человека и родственных связей по изменчивым минисателлитам (см. предыдущую главу). Точное определение группы крови гораздо важнее в меди­цине, поскольку переливание крови другой группы или пе­ресадка органов могут оказаться фатальными. Кроме того, определение группы крови может много рассказать нам об истории миграции племен древних людей, хотя и тут были открыты более интересные гены, что отодвинуло анализы

крови в антропологии на второй план. Но с 1990 года инте­рес к белкам группы крови вновь возрос. Их изучение про­лило свет на эволюцию генов и причины генетического разнообразия людей.

Наиболее известная и широко используемая система анализа крови позволяет разделить всех людей на четыре группы. Эта система впервые была предложена в 1900 году, и сразу же возникли три разных принципа именования групп, что до сих пор вносит путаницу. По системе Мосса (Moss) группа крови I — это то же самое, что группа IV по системе Янеки (Jansky). Поэтому предпочтение было ока­зано альтернативной системе групп крови, предложенной Виннесом (Viennese), которая получила международное признание. В ней вместо номеров используются буквы: О, А, В и АВ. Врач Карл Ландштайнер первым описал, что про­исходит после переливания не той группы крови: «lytischen und agglutinierenden Wirkungen des Blutserums» — слипа­ние и разрушение клеток крови. Но взаимосвязи между группами крови не так-то просто было объяснить. Люди с группой А могут быть донорами для людей с группами крови А и АВ, с группой В — для В и АВ. Кровь группы АВ можно переливать только людям с этой же группой крови, а вот кровь группы О — всем, это универсальные доноры. Эти группы крови встречаются по всему миру независимо от расовой или национальной принадлежности людей. Так, в Европе примерно у 40% населения группа крови О, еще у 40% — А, у 15% — В и у 5% — АВ. Похожие соотношения и на других континентах, за исключением коренного насе­ления Америки, преимущественно имеющего группу крови О. (Только у североканадских индейцев встречается группа крови А, а у эскимосов — АВ и В.)

Лишь в 20-х годах прошлого столетия стало ясно, что группы крови наследуются генетически, а сами гены были открыты только в 90-х годах. Группы А и В связаны с нали­чием двух «кодоминантных» версий одного и того же гена, а группа О представляет собой рецессивный фенотип, связанный с серьезной мутацией этого гена. Ген лежит на хромосоме 9 в конце длинного плеча. Полный «текст» гена состоит из 1 062 «букв», разделенных на шесть коротких и один длинный экзон («абзац»). Экзоны гена разбросаны по хромосомному локусу длиной 18 ООО «букв». Это средней длины ген, в середине которого находятся пять интронов разной длины. Ген кодирует белок галактозил-трансфера- зу— фермент, катализирующий одну из биохимических реакций (Crow J. F. 1993. Felix Bernstein and the first human marker locus. Genetics 133: 4-7).

Версии гена А и В отличаются друг от друга всего по семи нуклеотидам, причем три из них синонимичны, т.е. мута­ция не ведет к изменению соответствующей аминокислоты в белке. Остальные четыре мутации в позициях 523, 700, 793 и 800 приводят к изменению белка. У людей с группой крови А в этих позициях находятся «буквы» С, G, С и G; а у людей с группой В — G, А, А, С. Но это не абсолютная за­кономерность, у ряда людей встречаются промежуточные формы гена, а у некоторых людей с группой А в конце гена пропадает еще одна «буква». Но этих незначительных из­менений вполне достаточно, чтобы иммунная система че­ловека отличала конечные белки и отвечала аллергической реакцией на чужую группу крови (Yamomoto F. et al. 1990. Molecular genetic basis of the histo-blood group ABO system. Nature 345: 229-233).

У людей с группой О ген отличается единственной мута­цией от гена группы А, но в этот раз вместо замены «буквы» происходит ее выпадение (делеция). В позиции 258 отсут­ствует «буква» G, но результат этой мутации сокрушитель­ный. Делеция нуклеотида приводит к так называемому сдви­гу рамки считывания, в результате чего весь «текст» гена, следующий за мутацией, превращается в полную галиматью. (Если бы природа использовала генетический код, предло­женный в 1957 году Фрэнсисом Криком (Francis Crick), то мутаций со сдвигом рамки считывания не существовало бы.) Генетический код считывается словами по три буквы без пробелов и знаков препинания. Например, возьмем ряд трехбуквенных слов: раз был так рад где вас нет бал тут шел там вал. Я согласен, не очень познавательно и совсем не поэтично. Но дело не в этом. Заменим в первом слове р на т. таз был так рад ... По крайней мере стало не хуже. Удалим первую букву, но при условии, что слова остались трехбуквенными: азбылт акр адг дев асн етбалтутш елт амв. Теперь уже не только смысла фразы, но и слов понятных не осталось. Именно это и произошло с геном АВО у людей с группой крови О. Если из этого гена и получается какой-то белок, то своих каталитических функций он не выполняет.

Но что же при этом изменяется в человеке, кроме груп­пы крови? Люди с группой О во всех сферах жизни чувству­ют себя ничуть не хуже, чем люди с другими группами кро­ви. Онкологические заболевания у них возникают не чаще, они показывают такие же результаты как в спорте, так и в искусстве. Даже в дни разгула евгеники никто не призывал стерилизовать людей с не той группой крови. Группа крови социально и политически нейтральна и от группы крови абсолютно ничто не зависит.

Становится интересным, почему, если группа крови аб­солютно нейтральна, в ходе эволюции сложилось совре­менное соотношение людей с разными группами крови? Было ли чистой случайностью то, что у всех коренных жителей Америки группа крови О? На первый взгляд, это хорошее доказательство теории нейтральной эволюции, предложенной в 1968 году Моту Кимурой (Motoo Kimura). Основная идея теории состоит в том, что ошеломляющее генетическое разнообразие живых организмов стало воз­можным потому, что мутации во многих генах совершенно нейтральны и возникают не в результате естественного от­бора, а в результате его отсутствия. Дрейф генов от общего предка происходит по тем же принципам случайности, по которым капля чернил растекается по промокательной бу­маге. Если бы мы вернулись на миллион лет назад, то обна­ружили бы многочисленные генетические отличия между нами и нашими предками, но в большинстве случаев эти отличия оказались бы совершенно нейтральными во всех отношениях.

Приверженцы «нейтральной» и «селективной» эволю­ции поначалу приняли друг друга в штыки, но когда пыл угас, многие ученые сошлось во мнении, что большинство мутаций, которые мы наблюдаем, совершенно никак себя не проявляют. Чем больше наука постигала строение бел­ков, тем очевиднее становилось, что мутации затрагивают, как правило, те области белков, которые лежат далеко от биологически активных центров, поэтому никак не могут повлиять на химическую активность белка. В одном белке, известном еще у животных кембрийского периода, отме­чено 250 генетических изменений у представителей всего животного мира. Но только шесть из них как-то влияли на его активность (Dean А. М. 1998. The molecular anatomy of the ancient adaptive event. American Scientist 86: 26-37).

И все же в отношении групп крови мы теперь знаем, что в действительности они не так нейтральны, как казалось ранее. Какой-то смысл они все же несут. С 1960-х годов ста­ли поступать факты о взаимосвязи группы крови и диареи. Оказалось, что расстройство желудка у детей с группами крови А и В чаще вызывают кишечные палочки, относящие­ся к разным серогруппам. В конце 1980-х стало известно, что люди с группой крови О более чувствительны к возбудителю холеры. Десятки последующих исследований не только под­твердили эту зависимость, но добавили дополнительные детали. Оказывается, что у людей с группами крови А, В и АВ чувствительность к возбудителю также была специфич­ной для своей группы. Наиболее устойчивыми были люди с группой крови АВ, затем с группой А, а затем — с группой В. Но все они гораздо устойчивее к холере, чем люди с груп­пой крови О. Несмотря на то что люди с группой АВ прак­тически невосприимчивы к этому кишечному заболеванию, я бы все же не рекомендовал им пить воду прямо из луж Калькутты — можно подхватить какую-нибудь другую заразу. Однако было установлено, что микроб Vibrio cholerae у таких людей не вызывает даже расстройства желудка.

Пока неизвестно, как именно организм людей с группой крови АВ противостоит этой заразной и смертельно опасной инфекции. Но в данном случае мы видим очень интересный пример естественного отбора. Как известно, в геноме чело­века все хромосомы представлены парами. Следовательно, у людей с группой крови А два гена АА, у людей с группой крови В — ВВ. Представим себе город, населенный людьми с группами крови А, В и АВ. Предположим, что холера явля­ется эндемичным заболеванием для этого города. Ген А луч­ше противостоит возбудителю холеры, чем ген В. Поэтому дети с генотипом АА будут выживать в большем числе, чем дети с генотипом ВВ. Ген В постепенно ушел бы со сцены, если бы наиболее устойчивыми не были дети с генотипом АВ. Но если даже у отца и матери будет группа крови АВ, только половина детей унаследуют ее, а у остальных детей будет генотип АА или ВВ (последние окажутся наиболее чувствительными к холере). Наиболее удачная комбинация генов не может закрепиться в поколениях.

Теперь представим город, у всех жителей которого ге­нотип АА. В город приехали переселенцы с генотипом ВВ. Если холера не убьет их сразу, то от смешанных браков ро­дятся дети с генотипом АВ — более устойчивые к заболева­нию, чем все остальные жители города. Другими словами, преимущество в популяции получают обладатели редкой версии гена. Поэтому ни одна из версий гена не может исчезнуть: чем реже становится ген А или В, тем больше преимуществ получают его обладатели. Пропорции ге­нов в популяции будут колебаться вокруг определенного оптимального значения. Такое явление получило название частотной селекции. Наверное, именно с точки зрения ча­стотной селекции проще объяснить генетическое многооб­разие мира живых организмов.

Хорошо, мы нашли объяснение присутствию в популя­ции людей генов А и В. Но если ген О однозначно делает людей более чувствительными к холере, почему же эта вер­сия гена не исчезла в ходе эволюции? Ответ может быть связан с влиянием другой страшной болезни — малярии. Люди с группой крови О немного более устойчивы к возбу­дителю малярии, чем люди с другими группами крови. Есть намеки на то, что и раковые опухоли у них возникают реже. Видимо, этих положительных качеств от обладания гена О было достаточно, чтобы он не исчез в результате естествен­ного отбора, несмотря на повышенную чувствительность к холере у его обладателей. Три версии гена пришли к шатко­му балансу пропорций в популяции людей.

Связь между мутациями в генах и чувствительностью к инфекционным заболеваниям впервые была обнаружена в 1940 году аспирантом из Оксфорда кенийского происхож­дения Антони Аллисоном (Anthony Allison). Он предполо­жил, что распространенность генетического заболевания крови серповидной анемии может быть связана с широким распространением малярии в этих районах. Мутация сер­повидной анемии, которая ведет к повреждению красных кровяных телец крови, часто вызывает смертельный исход, если дефектные гены находятся на обеих хромосомах. Одна копия гена не смертельна, хотя также ухудшает физиологи­ческие показатели больного. Но зато люди с одной копией дефектного гена совершенно устойчивы к малярии. Аллисон убедился в этом, взяв пробы ДНК у людей, населяющих наи­более маляриеопасные районы Западной Африки. Была установлена четкая закономерность — чем чаще случаются вспышки малярии в данном районе, тем чаще у людей выяв­ляется дефектный ген серповидной анемии. Этот ген также выявлен у афроамериканцев, чьи предки жили в западной Африке. Сегодня им приходится дорогой ценой платить за то, что позволило их предкам выжить под натиском страш­ной болезни. Другая форма генетически обусловленной анемии — талассемия, встречающаяся в средиземноморских странах и Юго-Восточной Азии, также возникла и закрепи­лась под прессингом возбудителя малярии.

Гемоглобина крови, замена единственной «буквы» в котором ведет к серповидной анемии, оказался далеко не единственным геном, зависимым от малярии. Видимо, этот ярчайший пример — лишь вершина айсберга. Была описа­на еще дюжина генов, мутации в которых возникли и закре­пились при участии в селекции малярийного плазмодия.

Но и малярия не единственна в своем роде. По крайней мере в двух генах мутации были обусловлены повышением устойчивости к туберкулезу, в частности, мутация в гене рецептора витамина D. Эту же мутацию также связывают с предрасположенностью к остеопорозу. «Представляется вполне вероятным, — пишет Адриан Хилл (Adrian Hill) из Оксфордского университета, — что естественный отбор по признаку устойчивости к туберкулезу был причиной массо­вого распространения гена, ведущего к остепорозу костей» (Gilbert S. С. et al. 1998. Association of malaria parasite popu­lation structure, HLA and immunological antagonism. Science 279:1173-1177).

Затем были получены сведения, что мутация в гене, веду­щая к муковисцидозу, защищает организм от сальмонелле- зов, в частности — от брюшного тифа. Муковисцидоз — это страшное заболевание, поражающее легкие и кишечник, но возникает оно только в том случае, если на обеих хро­мосомах 7 будет поврежден ген CFTR Наличие одного де­фектного гена не ведет к генетическому заболеванию, но предохраняет от кишечных инфекций, вызываемых бак­териями рода Salmonella. Дело в том, что эти бактерии рас­познают на поверхности клеток кишечника белок, кодиру­емый геном CFTR, и используют его для проникновения внутрь клеток. Если половина белков будет повреждена в результате замены «букв» в гене CFTR, микробу станет не к чему прицепиться. Брюшной тиф, свирепствуя в средние века и убивая всех людей с нормальной версией важного для человека белка, способствовал закреплению и распро­странению мутантной версии. Но поскольку два дефектных гена вели к быстрой смерти, частота мутации в популяции людей закрепилась на определенном уровне (Pier. G. В. et al. 1998. Salmonella typhi uses CFTRto enter intestinal epithelial cells. Nature 393: 79-82).

Примерно у каждого пятого человека на Земле водорас­творимый белок группы крови (кодируемый геном А или В) не проникает в слюну и другие тканевые жидкости из-за му­тации в другом гене. Эти люди чаще страдают от одних ин­фекционных заболеваний, таких как менингит, грибковые инфекции и инфекционные воспаления мочевыводящих путей, но зато они более устойчивы к гриппу и другим ре­спираторным вирусам. Куда ни посмотри, причиной гене­тической вариабельности оказываются инфекционные за­болевания (Hill А. V. S. 1996. Genetics of infectious disease re­sistance. Current Opinion in Genetics and Development 6: 348-353).

Страшные эпидемии и моры, косившие наших предков на протяжении сотен тысяч лет, — чума, оспа, корь, тиф, грипп, сифилис, скарлатина и прочие неизлечимые инфек­ции — оставили след не только в нашей истории, но и на­шем геноме. Мутации, которые делали наших предков хоть немного устойчивее к этим инфекциям, закреплялись в ре­зультате естественного отбора. Но за невосприимчивость к инфекционным болезням приходилось платить свою цену — от принесения в жертву части популяции, как в слу­чае с серповидной анемией, до неудобств с переливанием крови.

Несмотря на то что тысячи лет инфекционные болезни были бичом человечества, до недавнего времени значение инфекций недооценивалось. Многие болезни, которые принято было связывать с загрязнением среды, вредной профессией или неправильной диетой, теперь рассма­триваются как результат хронических инфекционных за­болеваний, вызываемых ранее неизвестными бактериями и вирусами. Наиболее ярким примером является история с язвенной болезнью. Многие фармацевтические компа­нии заработали огромные капиталы на разработке и прода­же медикаментов, устраняющих симптомы язвы, тогда как для полного излечения достаточно было правильно подо­брать антибиотики. Оказалось, что язву вызывает микро­организм Helicobacter pylori. Заражение обычно происходит в детском возрасте и именно инфекция ведет к язве, а не переедание, стрессы и жизненные неудачи. Также много свидетельств о том, что заболевания сердца связаны с ин­фицированием хламидиями и вирусом герпеса. Выявлены вирусы, ведущие к артритам, и даже такие заболевания, как хроническая депрессия и шизофрения, связывают с актив­ностью редкого нейротропного вируса болезни Борна, ко­торый обычно вызывает заболевания у лошадей и кошек. Вероятно, не все эти взаимосвязи подтвердятся будущими исследованиями. Вполне возможно, что больные органы привлекают микробов, и инфекция становится вторичным, а не первичным фактором. И все же, известно, что склон­ность к заболеваниям сердца также передается по наслед­ству. Возможно, что связь нужно искать не между генами и сердцем, а между мутацией и устойчивостью к определен­ной инфекции (Ridley М. 1997. Diseases. Phoenix, London).

Если в геноме отпечатались свирепствовавшие эпиде­мии, то по генетическим различиям разных народов мож­но судить о том, какие именно заболевания были бичом для наших предков. Тот факт, что у американских индейцев преимущественно была группа крови О, может свидетель­ствовать о том, что первопоселенцы Америки не сталкива­лись с холерой и другими острыми кишечными заболевани­ями, по крайней мере до появления европейцев. Хотя и в Старом Свете холера была не таким уж распространенным заболеванием, не считая эндемичных очагов в долине реки Ганг. Только в 1830 году эпидемия холеры распространи­лась на всю Европу, Африку и Америку. Наверное, нам сле­дует поискать другое, более убедительное объяснение пре­валирования группы О у коренного населения Америки, тем более что у предков индейцев, как стало известно в ре­зультате изучения древних мумий в Северной Америке, за­хороненных еще до открытия Америки Колумбом, группа крови была А и В. Создается впечатление, что гены А и В были выдавлены из популяции индейцев каким-то другим фактором, характерным только для американского конти­нента. Вполне возможно, что в роли этого поршня высту­пил сифилис — болезнь, родиной которой многие ученые считают Америку (дискуссии продолжаются, но явные при­знаки сифилиса были обнаружены на скелетах индейцев, умерших до 1492 года, тогда как нет ни одного достоверно­го свидетельства о сифилисе в Европе до этого времени).

Люди с группой крови О немного менее чувствительны к сифилису, чем люди с другими группами крови (Cavalli- Sforza L. L., Cavalli-Sforza F. 1995. The great human diasporas. Addison Wesley, Reading, Massachusetts).

Узнав о связи между группой крови и холерой, мы гото­вы принять еще более удивительные зависимости. Пред­ставьте себе, что вы уважаемый профессор. И вот однажды вы попросили своих студентов, юношей и девушек, носить несколько дней тенниски, не пользуясь дезодорантами и духами, а затем принести эти тенниски вам. Наверное, студенты подумали бы, что вы переутомились или шутите над ними. Они бы еще более удивились, если бы вы пред­ложили аудитории понюхать грязную одежду и выбрать ту тенниску, запах у которой в подмышечной области больше всего им понравился. Не пора ли вызывать врача? Но насто­ящие ученые лишены предрассудков и ложной брезгливо­сти. Именно такой эксперимент провели Клаус Ведеркинд (Claus Wederkind) и Сандра Фюри (Sandra Ftiri). Они обна­ружили, что мужчины и женщины больше всего предпочи­тают (или считают менее противным) запах представите­лей противоположного пола, которые генетически наибо­лее далеки от них. Ведеркинд и Фюри обратили внимание на ген МНС, лежащий на хромосоме 6. Белок этого гена уча­ствует в определении иммунной системой организма своих и чужих белков. Ген оказался чрезвычайно изменчивым. В опытах на мышах ученые обнаружили, что самка мыши отдает предпочтение самцам, у которых ген МНС макси­мально отличается от ее собственного гена, о чем она судит по запаху мочи самца. Ведеркинд и Фюри задумались, а не сохранилось ли у людей чутье на альтернативный генотип. Оказалось, что женщинам также больше нравился запах тех мужчин, которые наиболее сильно отличались от них генетически. Только женщины, принимающие противоза­чаточные таблетки, не могли определить, какой запах им нравится, — известно, что контрацептивы ослабляют обо­няние. Ведеркинд и Фюри пришли к выводу: «Нет запаха, одинаково хорошего для всех. Все зависит от того, кто нюхает» (Wederkind С., Ftiri S. 1997. Body odour preferences in men and women: do they aim for specific MHC combinations or simply heterogeneity? Proceedings of the Royal Society of London, Series В 264: 1471-1479).

Данный эксперимент на мышах интерпретировали обычно в том плане, что предпочтение генетически от­даленного партнера закрепилось генетически, поскольку предупреждает имбридинг— близкородственное скрещи­вание, ведущее к проявлению рецессивных генетических заболеваний. Но такие предпочтения можно объяснить также в свете наших знаний о группах крови. Как вы пом­ните, наиболее устойчивые к холере дети появлялись в се­мьях, где у одного из родителей был генотип АА, а у дру­гого — ВВ. Подобная параллельная эволюция характерна и для многих других пар генов, в том числе и для гена МНС, который является ключевой фигурой в развитии устойчи­вости ко многим заболеваниям. В таком случае сочетание в геноме разных вариантов гена, обеспечивающих устойчи­вость к максимально широкому спектру инфекционных за­болеваний, вполне объясняет эволюционно закрепленное стремление друг к другу партнеров с разными генотипами.

Когда мы говорим о геноме, не следует представлять его как картину, в которой отражается только наша история. Геном продолжает изменяться. Различные версии генов до­стигают своего пика и теряют популярность, что происхо­дит часто в результате смены прессинга со стороны одних заболеваний в пользу других. О, это достойное сожаления стремление человека к стабильности и вера в уравновешен­ность всего, что нас окружает! Но геном невозможно оста­новить в его развитии. Когда-то экологи также верили в по­стоянство климата и стабильность биосферы: дуб — дерево Англии, пихта — дерево Норвегии. История показала, что все меняется, и значительно быстрее, чем мы того ожида­ем. Оказалось, что экология, как и генетика, не находятся в статичном состоянии. Напротив, постоянные изменения являются характерной их чертой.

Первым, кто осознал в полной мере естественное непо­стоянство генома человека, был Халдане (J. В. S. Haldane), который пытался разгадать причину варьирования генов в популяции. Еще в 1949 году он предположил, что стабиль­ная изменчивость генов человека может быть результатом селективного давления со стороны паразитов. Теорию раз­вил индийский коллега Халдана — Суреш Джаякар (Suresh Jayakar). В 1970 году он доказал, что гены в популяции лю­дей находятся в постоянном циркулярном развитии, когда доминирующие болезни ведут к селекции генов, ослабляю­щих влияние данной болезни, но открывающих двери дру­гим заболеваниям. И так цикл за циклом до бесконечности. В 1980 году австралиец Роберт Мэй (Robert May) показал, что даже в простой искусственной системе «хозяин-па­разит» не наступает равновесия. Численности паразита и организма-хозяина постоянно волнообразно изменяются. Мэй стал одним из родоначальников теории хаоса. И на­конец, англичанин Уильям Хамильтон (William Hamilton) описал генетическую эволюцию с помощью стройной мате­матической формулы, в основе которой лежит постоянное соревнование между паразитами и их хозяевами, что ведет, по словам Хамильтона, к «вечному движению множества ге­нов» (Hamilton W. D. 1990. Memes of Haldane and Jayakar in a theory of sex. Journal of Genetics 69: 17-32).

В 70-х годах прошлого века, так же, как это случилось в физике на полстолетия раньше, мир определенности, ста­бильности и детерминизма в биологии рухнул, уступив ме­сто новым теориям динамики, развития и неопределенно­сти. Геном, который удалось вскрыть и прочитать нашему поколению, — это всего лишь снимок вечно изменяющегося документа, у которого никогда не будет последнего издания.